Los cambios patológicos de la enfermedad de Parkinson comienzan muchos años antes de que aparezcan los síntomas motores. Los cambios moleculares relacionados con la reparación del ADN podrían ofrecer biomarcadores tempranos para el diagnóstico y la intervención, según muestra un estudio reciente realizado en Suecia.
Dificultades actuales en la detección temprana de la enfermedad de Parkinson
La enfermedad de Parkinson (EP) es una de las patologías neurodegenerativas más frecuentes y afecta a más de 8 millones de personas en todo el mundo. El diagnóstico clínico suele realizarse tras la aparición de los síntomas motores, cuando hasta el 80 % de las neuronas dopaminérgicas ya han degenerado. La fase prodrómica puede prolongarse durante años y se caracteriza por síntomas no motores inespecíficos, como el trastorno de conducta del sueño REM o la pérdida del olfato. La ausencia de biomarcadores validados dificulta tanto el diagnóstico temprano como el desarrollo de terapias modificadoras de la enfermedad.
Daño en el ADN y respuestas al estrés: procesos clave en etapas tempranas
El estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial y las alteraciones en los mecanismos de reparación del ADN se consideran pilares patofisiológicos de la EP. Las neuronas dopaminérgicas, debido a su elevada actividad metabólica, son especialmente vulnerables al daño en el ADN. Aunque estudios previos habían descrito defectos en la reparación del ADN en fases clínicas avanzadas, no estaba claro cómo evolucionaban estos procesos durante la fase prodrómica ni si podían detectarse de forma sistémica, por ejemplo, en sangre periférica.
Un estudio longitudinal analiza la reparación del ADN en distintas etapas de la enfermedad
El estudio longitudinal realizado por investigadores de la Universidad Tecnológica de Chalmers (Suecia) empleó datos de transcripción del Parkinson’s Progression Markers Initiative (PPMI) para analizar los cambios temporales en la expresión génica de las vías de reparación del ADN y de la respuesta integrada al estrés (ISR). Se incluyeron controles sanos, personas con EP prodrómica y pacientes en fases posteriores, con un seguimiento de hasta 36 meses. Se utilizaron modelos de regresión logística para evaluar si estas firmas génicas permitían distinguir entre las distintas etapas de la enfermedad.
Resultados clave para la detección de la EP prodrómica
Los patrones de expresión génica relacionados con la reparación del ADN —tanto mitocondrial como nuclear— y con la ISR permitieron diferenciar de forma fiable entre personas sanas y casos de EP prodrómica, especialmente en fases avanzadas del prodromo, con una precisión superior al 90 %. Sin embargo, estos patrones no lograron distinguir entre pacientes en fases clínicas posteriores y controles sanos. En las primeras etapas prodrómicas se observó una elevada variabilidad en la expresión génica, que disminuyó con el tiempo, lo que sugiere una convergencia molecular progresiva.
Genes relevantes asociados a la EP prodrómica
Aproximadamente la mitad de los genes implicados en la reparación del ADN y cerca de tres cuartas partes de los genes de la ISR mostraron patrones de expresión no lineales, con picos transitorios altos o bajos. Estos perfiles sugieren una activación temprana —posiblemente compensatoria— de mecanismos de protección celular que pierden eficacia a medida que avanza la enfermedad. Entre los genes más destacados como predictores de EP prodrómica se encuentran ERCC6, PRIMPOL, NEIL2 y NTHL1.
Ventaja de los biomarcadores basados en reparación del ADN y respuesta al estrés
A diferencia de los análisis centrados en genes individuales, este estudio demuestra el valor añadido de las evaluaciones longitudinales de múltiples genes o patrones de expresión. Mientras que los genes clásicos asociados a la EP mostraron una capacidad limitada en sangre periférica, los cambios coordinados en las vías de reparación del ADN y la respuesta al estrés aportaron información relevante sobre las fases tempranas de la enfermedad. El estudio aborda así una cuestión clave: qué procesos moleculares son detectables de forma sistemática antes de la manifestación clínica.
Hacia un tratamiento más temprano y específico
Los resultados subrayan el potencial de las firmas transcriptómicas basadas en sangre como biomarcadores tempranos de la EP. A largo plazo, podrían permitir una detección adaptada al riesgo y facilitar intervenciones preventivas. No obstante, la expresión génica periférica solo refleja indirectamente los procesos neuronales centrales, lo que constituye una limitación.
Los estudios futuros deberán validar estos hallazgos en cohortes más amplias y diversas, y combinarlos con análisis proteómicos o funcionales. En conjunto, este trabajo representa un avance importante hacia una mejor caracterización de la EP prodrómica y la identificación de nuevos puntos de partida para un tratamiento más temprano y específico.